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支氣管氣喘的病理成因似乎一直是多因素混雜著環境原因(enviromental factors), 而被個體可感受的基因(susceptibility genes)導致, 進而形成呼吸道多種形態發炎的體質(heterogeneous inflammatory trait). 有的時候只討論氣喘病的表現型(phenotype)不一定完全能由症狀看得出來, 而可以藉由是不是特別"嚴重"的氣喘來觀察並尋求差異的原因.
如果把焦點聚集在嚴重的, 而且對於腎上腺皮質類固醇(又稱為糖皮質激素)(glucocorticoids, GCs)有阻抗(resistance)的氣喘上, 利用基因轉移方法製成攜帶有糖皮質激素阻抗(GC-R)的輔助T型淋巴球(helper T-cell, Th)之特殊實驗研究用的小鼠, 幫助研究人員認識了這部分的致病機轉.
最近這十年以來, 糖皮質激素(GCs)如何透過"GCs的受體(Receptor), GR"產生抗發炎反應被認識得比較清楚了, 由於GCs受體(GR)轉錄了抗發炎相關基因的啓動子(promoter)上面糖皮質激素(GCs)反應部位組成部分(GC response elements, GREs), (也就是被稱為"trans-activation"的動作), 同時GCs也參與了發炎前基因(pro-inflammatory genes)的抑制, (即"trans-repression"), 因此干擾了發炎前轉錄因子複合體(proinflammatory transcription factor complexes)恢復HDACs(組蛋白脫乙醯酵素)並且降低許多發炎基因的轉錄. 研究中發現少許濃度的地塞米松(dexamethasone, DEX)可以不透過基因作用就能迅速調節細胞內的酸鹼度, 鈣離子, 環腺苷酸相關蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase)活性以及抑制支氣管上皮細胞分泌氯離子.
原已知發現在糖皮質激素阻抗(GC-R)患者的肺泡沖洗液和支氣管上皮切片有過度表現的IL-2, IL-4和IL-13, 而近期對於富含中性球的氣喘(neutrophilic asthma)出現慢性的呼吸道狹窄以及糖皮質激素反應差, 均有第17輔助型T淋巴球(Th-17 T cells)浸潤, 與IL-17信息RNA(mRNA)持續出現生成並且平行增減於IL-8信息RNA(mRNA)的量, 則可依此說明引起中性球氣喘與此有關.
而細胞與個體防禦機轉活化有關的反應路徑, 則被發現和糖皮質激素效應有限具有相關性. 也就是過度的表現出第二型Toll樣受體(Toll-like receptor)與CD14細胞, 發炎前趨性細胞激素IL-8和IL-1b因為被觀察到出現在中性球氣喘, 第17輔助型T淋巴球(Th-17 T cells)在調控中性球氣喘有細菌感染狀態的糖皮質激素阻抗(GC-R)高度過敏性呼吸道(airway hyper-responsiveness, AHR)有明顯操控角色, 因此針對壓抑中性球發炎反應的治療藥劑如, 低劑量的茶鹼(low dose theophylline)可以恢復HDACs(組蛋白脫乙醯酵素)活動力, 或是長效乙二型交感神經促進劑(Long-acting beta-agonists, LABAs)可以降低中性球動員(reduce neutrophil recruitment), 則均可以看到應用在氣喘的急性發作上.
此外, 有時候在臨床可見, 針對糖皮質激素大多對於痰量過度增生狀態無法有效改善的原因, 在動物研究中也可以發現, 則導因於嚴重的氣喘下, 上皮組織的黏膜下層與表皮層充滿了肥大細胞(mast cells, MC), 而它們在透過FceR1被過敏發炎激發後分泌的amphiregulin能正面調節(upregulates)黏液基因(mucin gene)的表現, 則剛好是無法受到DEX抑制的反應, 將引起痰的堆積和阻塞. (本篇內容摘要摘錄自以下文章, 中文翻譯譯者為本人. 內容或版權相關問題, 敬請多加給予指正.)
如果把焦點聚集在嚴重的, 而且對於腎上腺皮質類固醇(又稱為糖皮質激素)(glucocorticoids, GCs)有阻抗(resistance)的氣喘上, 利用基因轉移方法製成攜帶有糖皮質激素阻抗(GC-R)的輔助T型淋巴球(helper T-cell, Th)之特殊實驗研究用的小鼠, 幫助研究人員認識了這部分的致病機轉.
最近這十年以來, 糖皮質激素(GCs)如何透過"GCs的受體(Receptor), GR"產生抗發炎反應被認識得比較清楚了, 由於GCs受體(GR)轉錄了抗發炎相關基因的啓動子(promoter)上面糖皮質激素(GCs)反應部位組成部分(GC response elements, GREs), (也就是被稱為"trans-activation"的動作), 同時GCs也參與了發炎前基因(pro-inflammatory genes)的抑制, (即"trans-repression"), 因此干擾了發炎前轉錄因子複合體(proinflammatory transcription factor complexes)恢復HDACs(組蛋白脫乙醯酵素)並且降低許多發炎基因的轉錄. 研究中發現少許濃度的地塞米松(dexamethasone, DEX)可以不透過基因作用就能迅速調節細胞內的酸鹼度, 鈣離子, 環腺苷酸相關蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase)活性以及抑制支氣管上皮細胞分泌氯離子.
原已知發現在糖皮質激素阻抗(GC-R)患者的肺泡沖洗液和支氣管上皮切片有過度表現的IL-2, IL-4和IL-13, 而近期對於富含中性球的氣喘(neutrophilic asthma)出現慢性的呼吸道狹窄以及糖皮質激素反應差, 均有第17輔助型T淋巴球(Th-17 T cells)浸潤, 與IL-17信息RNA(mRNA)持續出現生成並且平行增減於IL-8信息RNA(mRNA)的量, 則可依此說明引起中性球氣喘與此有關.
而細胞與個體防禦機轉活化有關的反應路徑, 則被發現和糖皮質激素效應有限具有相關性. 也就是過度的表現出第二型Toll樣受體(Toll-like receptor)與CD14細胞, 發炎前趨性細胞激素IL-8和IL-1b因為被觀察到出現在中性球氣喘, 第17輔助型T淋巴球(Th-17 T cells)在調控中性球氣喘有細菌感染狀態的糖皮質激素阻抗(GC-R)高度過敏性呼吸道(airway hyper-responsiveness, AHR)有明顯操控角色, 因此針對壓抑中性球發炎反應的治療藥劑如, 低劑量的茶鹼(low dose theophylline)可以恢復HDACs(組蛋白脫乙醯酵素)活動力, 或是長效乙二型交感神經促進劑(Long-acting beta-agonists, LABAs)可以降低中性球動員(reduce neutrophil recruitment), 則均可以看到應用在氣喘的急性發作上.
此外, 有時候在臨床可見, 針對糖皮質激素大多對於痰量過度增生狀態無法有效改善的原因, 在動物研究中也可以發現, 則導因於嚴重的氣喘下, 上皮組織的黏膜下層與表皮層充滿了肥大細胞(mast cells, MC), 而它們在透過FceR1被過敏發炎激發後分泌的amphiregulin能正面調節(upregulates)黏液基因(mucin gene)的表現, 則剛好是無法受到DEX抑制的反應, 將引起痰的堆積和阻塞. (本篇內容摘要摘錄自以下文章, 中文翻譯譯者為本人. 內容或版權相關問題, 敬請多加給予指正.)
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