最近的某一個六月的星期六下午，在台北的一場醫學會的討論現場，聆聽了許多台灣與國際的臨床醫師和研究醫師們，共同針對抗血管新生為主題的治療原理與成效，所表達的醫學新知和真實療效報告。而剛好隔一天，星期日的上午也是在台北市市中心的開會現場，由台灣胸腔暨重症加護醫學會所主辦的呼吸道疾病夏季討論會，也有機會在聽講之餘，把現今氣喘病或慢阻病的臨床致病研究與可能仍未能完全解決的臨床困境，用自己的想法，順手記成了一頁筆記。兩天的心得，郤剛好有一個交集之處，也就是今天版主所要討論的重點：VEGF。就讓我們先簡單看這張比較屬於【示意圖】的版主心法筆記內容。
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| 持續而強烈的間歇性低血氧，像是阻塞型睡眠呼吸中止病產生的狀況，或是發生自強烈而持續的支氣管痙癴狀態而產生在上皮組織和皮下組織與細胞外間質顯著的拉伸與放鬆狀況，兩者會引動重要的細胞膜上單元體【連結素（或稱為整合素）】，將引起後續足以喚起廣泛的VEGF作用於間質的幹細胞類型的血管新生作用。 |
所以，如果考慮用一個觀念來理解人類生理學或是致病的病理學，在2017年的現在，就可以從體內的細胞組織，是否處在一個過度【緊張】或是【過硬】的細胞間質環境之中，有沒有組織細胞階層或是全身所在環境兩個階層均面臨到低氧氣缺氧的刺激，而誘發免疫細胞的過度浸潤與活化有關。
在還沒有看以下的圖片與解說內容之前，有關於integrin的內容，可以請各位點撀版主先前所寫的一篇文章，再參考一下文章裡所提到的integrin與嗜伊紅白血球的相互作用關係。簡單而言，嗜伊紅球是能受到連結素(整合素)影響而自血管內，跨過細胞外間質extracellular matrix, ECM，而移行到了肺泡上皮組織和皮下組織，而後持續引發它所相關的病理生理效應。
氣喘病的基礎與臨床研究之持續關注著Integrin, Periostin和Deep Inspiration (1) |
| 這張圖片主要是介紹各位讀者朋友們，可以參考其中QRcode所連結的一篇2015年的文章，將可以取得一些面對於integrin連結素(整合素)為標地的治療可能性研究。 |
首先，一樣使用柯P的開會簡報法，先講結論：
- 內皮組織和外皮組織，都有它們的細胞外間質，而間質的環境，會影響平滑肌，血管等的增生與纖維化，甚至透過樹突狀細胞，反過來影響免疫過敏等作用。
- VEGF Receptor (VEGFR)與integrins, Annexin-A2, PAR-1在面向間質的位置，透過連結間質中的fibrin (fibrinectin)，感知間質的硬質度stiffness，而能讓環境缺氧的地方高度被釋放或分泌的VEGF，輸送至可以形變的stem cells細胞內部，或是原本就在當地的結構的細胞內部，引動ERK訊息傳遞鍊的後續反應。
- 當環境硬質度偏高，卻又有thrombin，Fxa等凝血相關因子存在的時候，血管新生將加速進行。若間質存在如MMP-3類的蛋白結合分解相關因子，則可以想一個汽車變速箱或是，火車軌道變換閘，形成影響VEGF-CTGF的鏈接，透過Rho-A訊息傳遞鍊而導致後續作用走向血管內皮新生，或是走向肌纖維母細胞新生的不同路徑。
- 簡單來說，為了鞏固當地的細胞組織生存機會，越變硬變厚的細胞外間質，又有外力暴力搖動的地方，VEGF-integrins的影響越厲害。
文章的主要內容，就放在以下共計16張圖片下方的文字說明了，就有請各位讀者茶餘飯後稍加關注囉。
References
- Maria Kechagia et al Endocan and the respiratory system: a review Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016; 11: 3179–3187 doi: 10.2147/COPD.S118692
- Simons M et al Mechanisms and regulation of endothelial VEGF receptor signaling Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Oct;17(10):611-625 doi: 10.1038/nrm.2016.87. Epub 2016 Jul 27.
- Anne Briancon-Marjollet et al Intermittent hypoxia upregulates serum VEGF Letters to the Editor Sleep Medicine 2014;15 :1424-1429
- Christos A. Goudis and Dimitrios G. Ketikoglou Obstructive sleep and atrial fibrillation: Pathophysiological mechanisms and therapeutic implications International Journal of Cardiology 2017;230:293–300 http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.12.120
- Kelsey D. Sack et al Extracellular Matrix Stiffness Controls VEGF Signaling and Processing in Endothelial Cells J Cell Physiol 2016;231: 2026-2039
- Changjun Li et al RhoA determines lineage fate of mesenchymal stem cells by modulating CTGF–VEGF complex in extracellular matrix Nature Communication 2016;7:11455 DOI: 10.1038/ncomms11455
- Janette K Burgess et al The extracellular matrix – the under-recognized element in lung disease? J Pathol 2016; 240: 397–409 DOI: 10.1002/path.4808
第1張.
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| 一般正常的生物化學發現，維生素A，能夠產生【抑制】內皮組織細胞的增生，而內皮生長因子VEGF郤能透過ERK訊息傳遞鏈影響而促使增生。 |
第2張  |
| 正如同這張版主編製的圖片上的文字所寫的，直接的作用比較接近一般的生理或生物化學反應，能讓接受VEGF的細胞出現【遷徙】【增生】與【衡定】等作用。不過，我們還是比較喜歡發現，所謂將會造成生病狀況下的特殊作用，也就是圖片左側所提到的，當作用物VEGF與接受體 (receptor) VEGFR結合並且往細胞內部移動(internalization)，將引起【變形】【變透】（註：通透性）與【變鬆】等作用（註：影響附近平滑肌而舒張鬆弛）。 |
第3張
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當組織細胞所在的生理特性轉變為缺氧，或是一下子被【灌】入了過多的VEGR，為了【消化】這種不正常的熱潮，有必要改變內皮細胞裡面的訊息傳遞機制，而產生的結果，對於本身具有【會發芽】能力的細胞來說，就產生了第二型的VEGFR，而能更有效接收VEGF，或是面對缺氧（hypoxia）的情形，能更激烈地去【捕捉】外部可能來的VEGF。這有點類似，最近不管是香港與中國，台灣和中國或是更近的日本與中國之間，中國旅客（俗稱：陸客）如果一下子來得太多，觀光地區被迫改變當地名勝地點的風貌，出現人擠人，搶物資或是物價上升等等結果。而現在，因為被限制不能來台灣觀光旅行之後，因為數量減少，本地的台灣觀光景點就會【開發新鮮有趣】的旅行特色行程來【搶生意】【搶人】等因應作為。
對於【不會發芽】的細胞，也會改變而且透過ALK/SMAD等等不同的路徑，試圖鞏固這個環境不正常的情況，細胞本身的增生，衡定等等功能。 |
第4張
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| 臨床試驗之中可以看到，即使是正常人個體，刻意創造一個略為缺氧的睡眠空間，被研究的人在十四天之後的睡眠，也能看到血液中的VEGF量增加了（圖右）。同一個研究團隊，使用同樣的方法，也發現這樣子環境的氧氣被刻意降低用於模擬缺氧狀態，能使被研究人的收縮血壓，以及舒張血壓兩者，都有了上升增高的結果（圖左）。 |
第5張
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因此，在此先給各位一個簡單的卡通圖，表達不管是組織缺氧，或是大氣環境的缺氧，都能引起內皮組織內局部VEGF作用的增加與強化。而VEGF作用於免疫系統，將使得部殺手淋巴球（cytotoxic T lymphocyte, CTL）功能降低，不作用於它所遭遇的【腫瘤細胞】等壞蛋。如果是惡性腫瘤的產生，就會共同創造了足以讓初期腫瘤組織誘使【血管新生】（angiogenesis）的環境，並且不被體內的免疫系統攻擊。
有必要一提的是，在人體生理與病理變化佔有很重要角色的樹突狀細胞（dentritic cells）功能被VEGF影響下，其實是【增進】的哦，這部分可以被版主引用在看待與過敏性氣喘病或是過敏性鼻炎等相關於樹突狀細胞與胖細胞（mast cells）之間相互影響的部分，也許就能解釋某些人並不出現特別的過敏原反應，也具有高度過敏體質與症狀的致病原理了。 |
第6張
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| 在繼續與VEGF有關的內容之前，版主要提一下阻塞型睡眠呼吸中止症(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)與心房顫動（atrial fibrillation, af）兩者可能有相關的例子，來強調看起來似乎遙遠的生病原因，郤可以因為作用於【內皮組織】的慢性發炎而出現連帶關係。我們必須先知道，心臟本身是十分札實的組織，心肌細胞所在的環境，是十分【均質】的結構，也就是【細胞外間質】（extracellular matrix, ECM）十分一致的【硬質度】(stiffness)。不過，當體內的低血氧與高二氧化碳反覆與強烈循環出現而造成了loop gain過強的狀態，與因為胸腔部位因為呼吸阻塞下而形成了【唧筒】效果，讓胸腔體的負壓不斷上升的刺激，導致心房後荷（afterload）增加，更因為迷走神經處在強烈動作的環境下偏向了交感神經興奮，副交感神經功能不張等等，共同的作用，而導致心房結構重塑(remodeling)，引發心房顫動的電位產生點而形成了疾病。 |
第7張
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| 在這】篇發表在2017年的臨床研究中，老年男性被當做試驗主要對象，結果看到了夜眠時生理多種訊號偵測儀器所能判斷的心律跳動變異度（heart rate variability, HRV），代表副交感神經活性的LF訊號，最為低落的百分之二十五的受試者，出現心房顫動的機會，比起副交感神經活性最好的另外百分之二十五相對族群【增加】百分之四十六，將近五成機會。 |
第8張
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| 這種比較睡眠呼吸中止與心房顫動的臨床試驗確實並不少見，從2007年被研究人數達到三千五百多位的研究，風險有3.29倍，一直到2015年被研究人數有六千八百多名的研究呈現約一點五倍的風險，都告訴我們必須從夜眠時呼吸是否已經不正常地呈現呼吸中止症表現，去看另一個生理系統出現心律不整的必要性。 |
第9張
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| 當然，前面兩張圖片已經知道OSAS, af兩者重要的關係，可是，致病的機轉，還是要回到心肌細胞所在的內皮組織，面臨的是【缺氧】和發炎而引發vWF或是IL-6的作用，破壞了內皮組織平順的細胞排列。而後，血球的吸引與堆積，thrombin與anti-thrombin複合物在局部的趨化作用，引發的是內皮組織下間質細胞的肌肉肥厚，硬化，纖維性硬質變化與間質的結構複雜化增加等等。其實，這些都與版主一開始所介紹的VEGF作用效應是一致的，也就是說，差不多等同看待於就是因為hypoxia而誘使VEGF局部刺激而產生了間質的改變。 |
第10張
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| 當我們利用心房顫動來說明，即使像心肌如此強軔的組織器官，還是會面臨缺氧，血球和血管的相互作用影響了內皮細胞的細胞外間質，如果同樣的觀念放在胸腔的疾病上，也不難理解如肺纖維化，肺癌或是後面一篇2016年的回顧複習性論文(review article)針對包含氣喘病(asthma)和肺阻塞(COPD)提到這些與細胞外間質的變化，足以造成疾病的持續病變了。 |
第11張
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版文認為這張圖片的內容最為重要，因此，圖片中的中文內容，也要特別請讀者各位朋友能多加體會與更深入去看相關的來源文章。一個重點，【硬質度】高的細胞外間質，VEGF作用，透過它與它的接受體VEGFR共同的內部移動(internalization)所出現的作用效果是最顯著的。當然，這樣的內送，主要後續影響ERK訊息傳遞鏈作用，而它的結果在一開始的圖片已經介紹了，其實就是【變形】【變透】和【變鬆】。
另外，圖右所要提到的是，如果MMP3這個物質存在，細胞外間質的許許多多VEGF和另一個CT-GF複合物相互之間就會被破壞，而導致VEGF作用出現類似汽車換檔，或是火車與電車軌道變換匣改變了列車行進方向，而讓後續VEGF影響，可能是走向血管新生或是另一類的肌纖維新生，而這個部分，其實也與版主在前面提到VEGF作用在【會發芽】或【不會發芽】的細胞，有著不同的結果有密切相關了！ |
第12張
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| 我們再把卡通圖增加一些內容，也就是說，當環境或組織缺氧，血管內皮生長因子VEGF會增加，增加的來源可以是內皮細胞，郤當然也可能是十分早期的新生腫瘤細胞，而缺氧引發血球和血管的影響，免疫系統的樹突狀細胞機能被增進，殺手Ｔ細胞不具有效的機能而無法去抓壞蛋了。在十分扎實的心臟也能導致內皮下的心肌組織變化，構成心房顫動的電位誘發點。而若是把細胞間質的硬質度變得更硬，將會導致VEGF的作用更為強化，一旦在間質之中，有著可以發芽的幹細胞（stem cells）類型的細胞，就可以誘發血管新生。 |
第13張
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| 用一張圖整理一下，前面沒有提到的一個與thrombin和anti-thrombin複合物有關，而能影響VEGF作用的重要內容，這部分在2016年ATS美洲胸腔醫學會期刊的red journal (AJRCMB)有提到，凝血相關的因子，也就是這張圖片上可發現由版主以四方型淡藍色框起來的第十凝血因子FXa和trhombin(FIIa)，均能使VEGF作用加強。它所影響的部分，與VEGF和integrin整合素(註, 又可稱為連結素)有關。版主一開始就提到部落格文章另一篇，談到了integrin，它主要的作用在這裡不詳述，但是，請各位和版主一樣把它看待成一個很重要的橋樑，連結上皮組織和外部的物理機械結構所帶來的物理作用，與上皮或是內皮細胞的生物化學和細胞內訊息傳遞鏈所產生的化學變化，就可以知道integrin它的重要性了。 |
第14張
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| 在這篇專門討論細胞間質能影響人體呼吸系統疾病的文章中，再一次看到了作者們想表達的，正是細胞間質從十分稀疏鬆散的結構，因為了某些因素出現形質的改變，而變得【又厚又硬】的時候，由體內產生細胞的大工廠，比如是骨髓或是，以前我們也曾經討論過的脂肪組織等，將會讓各式各樣的細胞跨越內皮組織的血管，細胞外間質這段路，而常駐或更移行到了上皮組織，而造成上皮的破壞和發炎等結果，產生可見的病變。 |
第15張  |
因此，我們再用一張圖說明，呼吸道的痙癴（bronchospasm）可以導致血管新生和平滑肌增生，這裡由VEGF所帶來的影響。其中，第一個要看到的部分是，當bronchospasm以後，對於上皮細胞和它的皮下組織與後面的內皮組織，都會產生形態與排列的改變。而立體形態的改變，就會引起前面所提到，物理作用在integrin的影響，這裡，就要看到在integrin的旁邊好朋友，經常和它一起動作的VEGF 受體(VEGFR)了。因為支氣管痙癴所導致【又緊又硬】的細胞外間質，會讓VEGF作用效應大增，而引發了VEGF讓內皮組織下的血管新生，平滑肌肥厚，肌纖維硬化等等作用，而出現可能的bronchial remodeling表現，在嚴重的氣喘病則已經是眾所知悉的病理變化。
中間還有關鍵的因素，將會受到了凝血因子FXa, thrombin等物質影響VEGF的效應，也就是局部是否出現血栓或溶血複合物，也能改變remodeling重塑的程度大小。這部分，給了臨床醫師，如版主本人，十分有興趣再探究可以透過藥物治療的方式，來影響remodeling和可能有關肺部或其它腫瘤血管新生相關的治療機會。實際上，有些臨床表徵，像是聲門的發炎血腫，或是肺部的發炎後纖維化，如果給予像是transamin類的藥物，或是anti-oxidant等的治療，也能出現治療效果，這在過去版主仍不太清楚為什麼的情況下，如今，透過thrombin和FXa與VEGF的相互作用，好像找到了能清楚知道的機制。令人高興啊！ |
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第16張
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| 最後，讓版主把今天這篇部落格文章的這些內容，再次滙整在這張卡通圖上。當然，主要的部分還是要強調不論是組織因為發炎而缺氧，或是早期原始的腫瘤細胞分裂所自我構築的缺氧壞蛋，還是正常的心臟，肺部的內皮細胞因為荷爾蒙或什麼其它各式各樣的原因所出現的局部缺氧，都能透過原本與維生素A互相平衡的內皮細胞增生與抑制的VEGF作用，得到醫學上可以明白的後續作用。這個部分的關鍵因素，是細胞間質的【硬質度】，而且，血液中調控凝血抗凝血的factor Xa, thrombin等，則是一個有趣而且能讓現實中臨床主治醫師在面對臨床疾病時，就能掌握與治療的路徑。 |
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