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  為了進一步確認使用氣管擴張劑能不能產生最佳的藥物效果，有必要重新複習一下在呼吸道裡，與支氣管痙攣(bronchospasm)或是支氣管擴張(bronchodilatation)有絶對關係的一個細胞膜上的接受器muscarinic cholinergic receptors(毒蕈鹼型乙醯膽鹼接受體)，常常簡單地說成muscarinic receptor(毒蕈鹼受體)，在人類的體內分佈的位置與效應。
  1. 第一張GIF動圖所顯示的是整個故事。我們按照往例，先把結論說明一下：
  2. 呼吸道近端與上端的大型通道，上自氣管，支氣管，再進入小型的氣管等，這些在肺葉外的呼吸通道因為經常具有軟骨，而呼吸道平滑肌(airway smooth muscle, ASM)則位於軟骨之間連接時，發生ASM緊縮的時候仍有軟骨的支撐，不見得完全影響得到，或是造成呼吸道截面積的大比例減少。
  3. 毒蕈鹼受體muscarinic receptor和乙二型交感神經受體[beta-2 adrenergic receptor (β2 adrenoreceptor)]在大型的或是比較小型的呼吸道分佈狀況並不一樣。我們在大型的氣管可以找到由自律神經（註，也就是迷走神經vagus nerve）的神經纖維分佈在平滑肌上，但是在小的而且遠端的細支氣管分枝或小型氣道，並不會看到直接的神經纖維進入這個部位的呼吸道上皮背後的平滑肌的肌纖維細胞表面。而且，muscarinic receptor在遠端而且小的呼吸道平滑肌分佈的密度也比不上大型的氣管，支氣管或細支氣管。
  4. 還好另一方面也能構成氣管擴張的β2 adrenoreceptor，在各個近或遠端，或是大與小，以至於更小的小型呼吸道(small airways)都有著密度比較一致的分佈。
  5. 而這些可能造成細胞產生反應的接受器，各自處在不同的組織或細胞上時，能引起的功用當然是不相同的。比如說在平滑肌將引發收縮，在呼吸道上皮(epithelium)或是上皮下的腺體(subepithelial glands)將引起分泌黏液(mucus)，或是在皮下的組織引起纖維母細胞分泌纖維蛋白，以及，其它附近的血球細胞，產生各式各樣的【細胞動素(cytokines)】。
  6. 如果毒蕈鹼受體用它本身所在的位置與功能來考量，又要再分出一些所謂的亞型(subtypes)。當神經纖維的末梢，在平滑肌表面的接觸位置【突觸】(synapse)，M3接受體，就是第三亞型的毒蕈鹼受體，在呼吸道平滑肌扮演最重要的影響角色。當這個M3 receptor被神經末梢所釋放的神經傳遞物質所【興奮】，就會引起呼吸道平滑肌的收縮。（註：平滑肌收縮的特色是什麼呢？這裡可以參考版主過去所發布的部落格文章。）
  7. 有趣的就是，大的呼吸道主要感受到的是神經末梢所釋放的神經傳遞物而引起ASM收縮，小而遠端的呼吸道則可以透過呼吸道上皮的表面，各式的細菌，病毒，有毒空氣，懸浮微粒等等的表面攻擊，而引起這裡發炎以後引來免疫系統的對抗，而在血球與皮下組織的各種動員後影響了局部釋出許多的乙醯膽鹼(acetylcholine, Ach)，來促使細胞表面所具有的其它亞型的毒蕈鹼受體帶動G-protein的細胞內訊息鏈作動，又能在遠端與小型的呼吸道產生刺激當地ASM收縮的效果了。

  因此，新而改良過的長效型毒蕈鹼型乙醯膽鹼接受體拮抗劑(long acting muscarinic-receptor antagonist, LAMA)最好能取得結合到呼吸道平滑肌主要的M3亞型，很密切而立即地抑制它的【興奮】【促進】肌纖維收縮的作用，而且存在著長時間的效果。而且，在不同的細胞或組織上，也能平均地產生減少細胞動素分泌，減少黏液分泌或是減少纖維蛋白的分泌等等。另外，由於在大型又近端的呼吸道上，平滑肌所在的位置後面或是就在它的四周圍，就是迷走神經纖維末梢分佈的同一個位置，一旦LAMA的抑制作用強烈時，將會導致迷走神經以為傳入的訊號過於【被削減】，將可以讓副交感的傳出迴路出現【強化】的訊息，而試圖去平衡這樣子的抑制。若是由延腦迷走神經動作區，產生過度的節前神經或是節後神經訊號，都將使得迷走神經系統朝著壓抑的方向作動，也因此會產生藥物的全身副作用。

References
  1. Y Chang et al What's new in our understanding of vago-vagal reflex? IV. Current concepts of vagal efferent projections to the gut. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology 2003;284:G357-366  doi: 10.1152/ajpgi.00478.2002. 
  2. eGPAT: tutorial/Muscarinic receptors
  3. ScienceDirect: Muscarinic acetylcholine receptor (From: Conn's Translational Neuroscience, 2017)
  4. Peter J. Barnes Distribution of Receptor Targets in the Lung Proceedings of the American Thoracic Society 2004;1(4):345-51
  5. Kistemaker LE & Gosens R Acetylcholine beyond bronchoconstriction: roles in inflammation and remodeling. Trends Pharmacol Sci 2015 Mar;36(3):164-71. doi: 10.1016/j.tips.2014.11.005. Epub 2014 Dec 13.


Figure 1. (animated GIF) 可以看到連續表示有關於muscarinic receptor分佈的，功能的示意圖。

Figure 2. beta 2 adrenoreceptors在不同的大小，或是不同遠近端的呼吸道，有較為接近而一致的分佈密度。

Figure 3. 具有軟骨的較大而且近端的呼吸道，在解剖學上各個肺葉【外面】的這些通道，含有密度較高的muscarinic receptors。這些地方，也經常是能透過迷走神經的神經末梢，神經纖維而直接影響呼吸道平滑肌的部位。

Figure 4. 如果討論到這些毒蕈鹼受體的亞型subtypes，不要忘記在心肌，在平滑肌或是各種的免疫功能血球和上皮與皮下組織，都有著功能不盡相同的M1, M2, M3亞型接受體分佈著。

Figure 5. 由於主管【興奮】作用或是【促進】作用的M3亞型毒蕈鹼受體，與主管【抑制】的M2亞型毒蕈鹼受體在呼吸道的平滑肌上都有，所以，一但應用藥物來主導或造成呼吸道平滑肌的放鬆時成，如何掌握藥物在M2或是M3的結合率(affinity)與作用的半生期(half life, t1/2)，就是一個十分關鍵的選擇重點了。

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