專科醫師陳光裕的部落格

Figure 1. 以GOLD的ABCD四個分組來看，現有的四個象限，其實各自表達了臨床醫師必須著手解除的問題，也就是各個象限有它自己的地雷，必須被發覺而能有效拆除。這樣子，應用不同藥廠所開發的duobronchodilator，才有它值得被應用的價值。

  Figure 1. 裡，GOLD ABCD四個象限，各自表達出患者的肺阻塞(COPD)疾病的病理變化。

• 主要是category A在組織之間產生發炎，組織扺抗力不足而導致長期炎症狀態，雖沒有影響肺功能過多，也尚未造成太嚴重症狀(CAT與mMRC均未上升太高)。
• category B則是症狀明顯，影響最大的就是肺阻塞開始影響到了生活與日常作息，情緒等等。
• category C則可以看成是肺功能為主的繼續降低，會導致呼吸的窘迫和行動的障礙。這部分的肺功能降低，似乎仍未立即造成過多的症狀，所以在category C的病人朋友們，可能會表現出有點類似起起伏伏的氣喘病患，只是它可能導致肺功能過於早與加速的降低。
• 而category D的部分，在臨床準則的判定標準之下，患者朋友們出現了過多的住院次數，症狀分數也不低，差不多可以被看待成一組嚴重進出醫院住院與急診就診的【燙手山芋】了。在這個歸類裡，如何減少住院，降低加重惡化(acute exacerbation, AE)，就是臨床的實證醫學搜尋，必須好好著重的部分了。

  在我們查找資料的同時，若是能有更多的時間與精力，還應該看看各家不同的藥物製造廠商，所提供的證據，有沒有一致性，有沒有足以讓人相互對照的標準指標（index）與住院治療或急診治療的標準適應症被陳列出來。假如只是看肺功能的FEV1內容，或是只是看SGRQ問卷分數，其實都沒有足夠的證據力能表達對於【燙手山芋】category D的治療效果囉。

  在Alexander D. Zider等人發表在2017年的CHEST期刊論文裡，可以看到他們對於許多可以被找到的臨床試驗，進行了一個巨量分析研究(meta-analysis)，而且，特別的地方是，這是一個所謂meta-regression analysis，也就是對於先前針對於肺阻塞與肺功能相互關係的臨床文獻，再著手進行一次迴歸分析，並透過他們的報告可以看到，再一次證實肺功能若能在給予了治療的藥物以後得到改善，肺阻塞的加重惡化(AE)就能產生線性的負相關，也就是肺功能進步了的時候，AE就會減少。

  在category C的患者朋友，最需要的就是有效改善肺功能的低落，或維持著原本迅速地降低狀態而達到不再降低。過去的臨床藥物發展下，對於單一擴張劑的【長效型的膽醶受體抑制劑】(LAMA)是否能改善肺功能，往往只有不到一百毫升(ml)的進步。也就是說，現在市面上包括tiotropium (TIO), umeclidinium(UME)以及glycopyrronium(GLY)多半產生差不太多的第一秒用力呼氣容積(FEV1)提升。雖然可以在文獻之中看到它們互有輸贏的報告，包括UME比起GLY再比起TIO來得更高的FEV1提升等結果，但是實際上一般可見的持平提升量，在三家也只有在30ml到60ml而已。必須特別指出的一件臨床醫師應該注重的部分，就是在長達數個月到數年之間，肺阻塞患者朋友們的肺功能，多半是不會再回頭進步的。若是患者的肺功能恢復量，在FEV1為指標的假設下，還有著顯著超過400ml以上的提升，都要小心這狀態可能有可逆性的呼吸道高度敏感(airway hyperresponsiveness, AHR)狀況，也就是，患者被當成肺阻塞治療的這種表現型，是可以被當成氣喘與肺阻塞共存(asthma COPD overlap, ACO)的情況來進行診治的。此時，就必須小心轉換原本的單一氣管擴張劑為包括吸入性類固醇(inhaled corticosteroids, ICS)在內的LABA加ICS製劑了(i.e. LABA plus ICS double therapy)。

Figure 2. 在提升肺功能的主要評估工具，仍然只能依賴第一秒用力呼氣容積(FEV1)的情況下，肺阻塞的吸入用藥，若只有使用到GOLD準則建議的LAMA為C組患者的首選用藥的話，就得先找到能有效提升200ml到400ml這個範圍，來當做治療的目標。因此，如果患者本身原有的FEV1只有預期值的百分之五十，就應該把這個肺功能上升的目標設定在300ml甚至400ml。而如果是FEV1%pred的基本值是只有百分之三十到五十，這個目標可能就只能放在200ml到300ml了。當然，更差的肺功能在分組C的患者朋友，應該是很少的了，因為他們會因為其它的急性加重惡化而發生症狀，或是產生多次入院的狀況，就會被放到了分組D了。

  從Figure 2. 裡，我們要先評估每一位患者個人，若是被確定為是分組C的類別時，他個人的最佳肺功能進步，也就是進行藥物治療後預期提升的FEV1值能再上升多少? 如果以這個提升目標的百分之一百是300ml的話，它的百分之八十就是240ml，而它的百分之六十就是180ml。另外，假若每次使用單一長效氣管擴張劑就能顯著提升用藥後的FEV1超過了400ml的話，反而要小心再行確認這位患病的朋友是否同時存在airway hyperresponsiveness (AHR)，他可不可能是ACO的特別狀況。

  我們可以看到一般的情況下，LAMA單獨使用的肺功能上升量大概是60ml，不過，臨床研究的報告看到的是約略24週或48週之後的維持狀態所測得的肺功能。因此，臨床專業的胸腔醫學主治醫師，針對肺阻塞在用藥期間，選擇多久測試一次FEV1肺功能，就變得十分重要而且，是一個容易被誤會的關鍵操作。可不可以每一個月到兩個月就做一次肺功能來看使用了氣管擴張劑治療之後的進步狀態呢? 這個問題的答案就是，主治醫師自己要先確定，你的各別患者最佳的進步目標是多少? 如果一次的給藥以後，治療的目標是180ml，那麼三個月應該是可以達成的結果，因為，這個目標值並不太【高】。也就是說，真實世界的操作上，被分到了GOLD C組的患者，還要再分為至少【高】【低】目標值的兩群。超過了200ml以上的目標，屬於【高】目標群。而小於200ml以下的，則是【低】目標值。這樣的臨床作為，才能讓所謂的分組C的肺阻塞病患，能透過LAMA的使用之後，再追蹤的肺功能檢查結果，變成了足以能夠應用再選擇是否換藥治療的有效依據。

Figure 3. 基本上，過去的巨量分析結果，可以發現，不論是用藥後十二週，約三個月，或是到了第六個月，單一氣管擴張劑選用LAMA為主要治療用藥情況下，只有在第六個月GLY略顯差異地高過了TIO。其它的各組，主要三個LAMA捉對嘶殺情況下，其實是難分難解的，因此結論就是就肺功能的提升，三者不分軒輊。

  近期的一篇由Tara Rheault等人，代表了GSK公司所進行的一個臨床研究結果，發表在ERJ open research 2016年，特別把比起tiotropium來說，比較新的兩個LAMA，也就是umeclidinium和glycopyrronium進行了比較。結果一樣，很簡單一句話，兩者的FEV1提升差不了太多，都沒有到達200ml。只是，這個研究有趣的地方是，兩者進行結果比較的日期是第八十五天。也就是我們可以看到不到三個月之間，在使用單一個LAMA的不同藥物，肺功能的增加差別。臨床上三個月不到，要提升肺功能，當然得先確定原本收進這個研究的受試者，他們平均起來的FEV1好不好。

  兩組平均的短效支氣管擴張劑吸入後(post bronchodilator)各自是1.49 liter (+/- 0.45 liter)左右。但是要小心，吸前與吸後的FEV1在不論是使用UME或是GLY的五百多人裡，都有著增加140ml 到160ml (各自+/- 450ml的標準差)。合理的情況下，這些受試者應該都沒有所謂的氣管收縮的可逆性，也就是不太像氣喘的病人。只是，這個接近五百毫升的標準差，似乎也太大了一點！而且，換成以百分比來看待，兩組的受試者，平均的FEV1%則是接近百分之五十，兩組沒有差別，也就是說，這次所接受試驗的患者，理論上應該是中度的肺功能換氣障礙。不過，它也特別在文章的表格裡，特別寫明了GOLD B組和D組的各自受試者分配，而且，完全沒有C組和A組的類型。

  在這份報告裡看到，是肺功能進步有限，在與基礎值相比較的持穩第一秒用力呼氣容積(trough FEV1)，兩種藥物平均值有差異，UME是126ml，而GLY則是93ml，但是沒有統計學上的意義，因為兩者的正負標準差其實是互相重疊的。即使數字上差了33ml，可是就這兩個LAMA而言，在GOLD B組和D組的肺功能恢復成效，則是相差不多的打平了。

我們可以在這裡小結論一下：

1. 即使是最新的長效型的膽醶受體抑制劑(LAMA)，單獨使用了將近三個月，在肺功能中度嚴重的GOLD分組B或是分組D，也沒有能力提升第一秒用力呼氣容積(FEV1)達到200毫升。
2. 長期使用單獨LAMA作為治療肺阻塞(COPD)的情況下，若是超過了半年以上，可能也只能達到平均提升30毫升到60毫升的進步量。而中間沒有能夠持續維持肺功能提升的效果，必須要在症狀學的控制與生活品質的增進，才能有效平衡來自藥物的可能副作用或是逐漸的肺餘容積增加，所產生治療失敗的判斷與後續新的治療決策。

Figure 4. 在GOLD的ABCD四個分組之中，因為多次住院而必須被劃歸為D組的情況，這類的患者朋友們可能在症狀學上的表現或是生活品質的惡化評估，和B組的患者會是十分接近的。因此，把分組B和D兩者一起看待，而且去選用合適的維持性用藥，應該是十分合理的。由於長效雙支氣管擴張劑(duobronchodilator, 簡稱DUO)的臨床試驗，在2015年以後已透過了Flame Study在NEJM的發表，取得不亞於double therapy (也就是LABA plus ICS)的治療效果，因此，在準則的最新建議中，已經得到了這B, D兩個分組很重要的地位。有趣的是，版主把市面上可以經常使用到的三個組合，也就是GLY plus IND, UME plus VI以及TIO plus OLO畫成了一個六角型圖案，剛好可以看到這類型DUO治療形成了平衡與穩定的鑽石架構（註：如圖的右上角）。

  在這兩個分組裡，臨床胸腔醫學專科醫師都能看到GOLD準則之中，各個吸入型藥物的單獨使用或是組合使用。版主把這兩個分組的治療目標，透過Figure 4.的繪圖，呈現出最重要的治療標的，也就是：分組B的【減少症狀】與分組D的【減少住院】。

  先不論患者的臨床症狀是什麼，如果透過CAT (COPD Assessment test)或是mMRC (modified Medical Research Council)的計算，發現每一位個別的患者所表現的症狀，影響日常並不嚴重的話，是不會落在B與D的分組的。因此，解決症狀的困擾，將可能導致在診斷或追蹤評估的時候，各別患者的分期【掉】到A組或是C組，而不會是從D組掉到B組。

  同樣的，若是以多次住院來當成治療的標的，而有效在治療與追蹤一年之後，才會使各別的患者分組，自D組而變成B組或是，更好的話【掉】到A組。

  因為住院多次的評估，必須以一年來看，所以，這部分對於臨床專門治療團隊而言，似乎是一種混合了多種機制和品質管理的成果，並不容易單獨用藥物的效果所能表達，以致於，在臨床的隨機分派研究(randomised control trial, RCT)中，不能常常看到它成為所謂的首要評值點(primary endpoint)。也就是說，這個還不容易被確認的分組條件，是不是能透過RCT試驗得到實證醫學的肯定，還有些值得研究設計的空間。

Figure 5. 因此這個圖，就把減少住院的分組D的治療目標，暫時先不看，而把分組B與分組D一起討論。我們可以從文獻的查證裡，發現在【GOLD準則裡藥物治療的紅海】分組B的減少症狀，各家藥廠或是各個領先的醫學中心所做的結果，常常提供了CAT, SGRQ或是TDI的治療前與後差異比較數據。如同圖中右下所繪的，各自有著CAT降低一分到兩分，SGRQ降低三分到四分，與TDI增加二分到三分的成果。

  就可以採取的治療模式而言，藥物的治療可能是各式吸入劑開發的藥廠比較在意的部分。只是，就醫學的本質而言，每個患者本身所遭遇的肺阻塞病情，應該被個別尊重與看待，因此，整合多種治療的模式，以及仔細地調整用藥，去獲得患者朋友們各自的健康與復原，才是最要緊的事。

  從圖Figure 5. 裡所看到的症狀改善，如果仍是無法讓患者的肺阻塞分組由B組變成A組，或是無法從D組變成B組或A組的話，患者將會是持續在同一組的歸類之下日復一日，年復一年地就醫與用藥。因此，所有的生活品質提高，必須在落實了藥物治療之後的【減少症狀】，一併地被臨床胸腔醫學主治醫師進行評估與再次確認分組期別，有沒有復原的可能。

  如同前面剛才才提到的，由於在GOLD準則裡，D分組是以一年的時間裡住院的次數來看，所以，版主還是假設在所有可能的治療模式，給予了D組的患者朋友以後，必須持續有效的治療為期一年。

  我們可以知道，肺功能部分的討論，往往是三個月，六個月。前面已經說明過，最好或是最佳的肺功能復原，必須先行給予各個患者朋友一個應該是【高】目標群或是【低】目標群的目標，才能評斷治療效果。而那些長達一年左右的研究，在肺阻塞的受試者裡，除了原本能預期的進步的【高】【低】目標群以外，還有一個約略是百分之十不到會持續與加速惡化的族群。

  就B組與D組的臨床診療對象來說，版主也建議用同樣的方式去判斷。也就是說，症狀的復原和生活品質的提高，若是能每三個月到六個月進行一次CAT, mMRC, SGRQ或是TDI等等的評估，為期一年之內，先把各個患者朋友的目標給訂定出來：

1. 【高品質復原】：符合CAT分數減少兩分(含)，同時mMRC分數減少一分(含)，另外在SGRQ進步(減低)四分(含)，和TDI分數進步(增加)三分(含)這兩者的其中之一達到的。
2. 【低品質復原】：不能符合上述【高品質復原】的其它狀況。

  另外，也許有些如同肺功能快速加重降低的百分之十的肺阻塞病人，生存與生活品質的特殊加重惡化也必須被臨床診療團隊早期發現。這類的【品質惡化】族群，將會存在在各個臨床的研究報告之外，而無法用有效的實證醫學結果去確定治療的模式。版主建議，各位朋友與同道們，將落在B組與D組而必須使用上非侵入式呼吸器(non-invasive positive pressure ventilation 或是negative pressure ventilation)的個案，以及持續必須轉換不同藥物但是同時出現了全身性的慢性疾病和發炎狀態的患者個案，小心列入。這樣才能避免藥物使用無效郤連帶產生的併發症，造成臨床醫療的資源損失，避免無效的醫療或是錯失了給予緩和醫療的時機。

Figure 6. 這個動態的圖片所繪製的內容是目前GOLD準則的用藥建議，與版主的這一篇部落格文章所談到的內容，共同呈現的重點。比較有意思的重點是，除了三個LAMA+LABA不同藥廠的duobronchodilator被繪成的鑽石型圖示以外，版主把準則裡提到的LABA plus ICS，它所在的分組C與分組B和D之間，經常模糊而不明角色定位，用粉色的兩個正反三角型，組合到前面的LMA+LABA鑽石圖示上面，而且也足以代表所謂的tripple therapy在目前GOLD分組，應用於D組的定位。

  這篇部落格文章的最後，也就利用Figure 6. 裡所提到的tripple therapy立體鑽石圖示(註：如圖的右上顯示)，來說明目前選擇吸入型類固醇用藥的時機。
  簡單說的話，就是：

• 沒有經常住院的反覆發作，或是沒有忽然惡化超過預期的第一秒用力呼氣容積降低，應該不必使用吸入型的類固醇去加入原本已經投予患者治療的處方之內。

  判斷一位肺阻塞的臨床個案，其實必須先確定這位患者朋友，可不可能是肺阻塞的特別表現型(phenotype)。可是，有許多人問：【肺阻塞的一般表現型不就是慢性支氣管炎(chronic bronchitis)和肺氣腫(emphysema)嗎？】【COPD還有其他的表現型嗎？】

  版主在此藉由一篇對岸中國，位於湖南省長沙的中南大學附設湘雅醫院，Aiyuan Zhou應該是趙醫師所寫，2017年的三月發表在International Journal of COPD期刊，所寫的一篇pubmed文獻搜尋整理論文，先行簡單說明：其實，目前世界上專家們似乎仍沒有一致的答案，能統合出最適切的肺阻塞的表現型。不過，至少各位讀者或是我們的同道們在每天的工作之中，應該能發現有以下的可能表現個案。

1. 疾病原因不同的表現型(Etiology phenotypes)
2. 發炎過程不同的表現型(Inflammatory phenotypes)
3. 臨床症狀不同的表現型(Clinical manifestation of phenotypes)
4. 合併症不同的表現型(Comorbidity phenotypes)
5. 急性加重惡化頻繁不同的表現型(Frequent exacerbations phenotypes)

  就我們今天最後所要解釋的部分而言，給予類固醇的肺阻塞患者，應該是能用類固醇藥物，產生預期抗發炎效果，所能治療的對象。因此，就GOLD準則裡提到的部分，是無法完整說明吸入型類固醇加長效型乙二型擬交感神經促進劑(LABA plus ICS)的標準。只是，既然準則中有明確提到在肺功能檢查，第一秒用力呼氣容積(FEV1)小於預期的百分之五十，到接近或小於百分之三十的情況時，得以運用吸入型類固醇。版主就順應這些可以確定的資料，得到了一個可以提供大家應用的三段式流程：

1. 第一，不論ABCD分組，先看目前的，或是三到六個月之內的完整肺功能檢查。
2. 第二，肺功能檢查的FEV1/FVC ratio 確定小於0.7且，post bronchodilator FEV1%pred（短效支氣管擴張劑使用後的FEV1百分比)小於百分之五十。
3. 第三，不論是否已經先行給予了單獨一種藥物的長效型氣管擴張劑（LAMA or LABA monotherapy），確認已經符合上述第一和第二點的肺阻塞臨床表現型，同時存在著包含【發炎過程】和【合併症】這兩類的【表現型】的患者。

  因此，順著這樣的判斷，就可以從臨床各式的檢驗工具，包括肺功能，痰檢查，血液的發炎指標（比如說：CRP, fibrinogen, eosinophil count等），BORG scale, six minute walk test (6MWT), chest CT aorta-to-pulmonary ratio)等等, 來找到可以使用吸入型或口服類固醇的臨床判斷依據。

  有一點也要順道說明的事是，肺功能檢查裡，即使經常被放在準則裡，被放在臨床試驗的評估標的中，往往都是FEV1或是FEV1%，但是有關於residual volume (RV)肺餘容積，ERV或是FRC等等，只要有著蘊含阻塞型換氣障礙導致呼氣不全，小型氣道過度氣體儲積而使得呼氣氣流早期停頓中斷，這類型的指標，反而是能借以說明和解釋每個患者能不能有效表達氣管擴張劑使用效益的重要項目啊。這類型的指標，在過去使用傳統的肺功能，常常無法完整地表達出早期的吸入型用藥效率，而在現代與今後，隨著impulse oscillometry (IOS)的運用，能立即而且不費受試者力氣的呼吸道阻力量測方式，將能用不同的工具表達出短，中和長期的治療成果。


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